患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
推薦劑量：
成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5 mg（一片）。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1 mg（兩片）。
本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。本品可以吞服或加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服。
腎功能不全
在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動(dòng)力學(xué)，特殊人群）。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者[包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者]應(yīng)調(diào)整用藥劑量。見表1。
表1： 腎功能不全患者恩替卡韋推薦用藥間隔調(diào)整
肌酐清除率（mL/min） 通常劑量（0.5 mg） 拉米夫定治療失效（1 mg）
≥50 每日一次，每次0.5 mg 每日一次，每次1 mg
30到<50 每48小時(shí)一次，每次0.5 mg 每48小時(shí)一次，每次1 mg
10到<30 每72小時(shí)一次，每次0.5 mg 每72小時(shí)一次，每次1 mg
<10血液透析*或CAPD 每5~7日一次，每次0.5 mg 每5~7日一次，每次1 mg
*接受血液透析的患者，請(qǐng)?jiān)谘和肝龊笥盟帯?br />肝功能不全
肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。
治療期
關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間，以及與長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。
在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1％的恩替卡韋治療的患者和4％拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。
國(guó)外臨床不良事件
表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過(guò)程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。
表2：四項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級(jí)）的臨床不良事件a
核苷類藥物初治患者b 拉米夫定治療失效患者c
恩替卡韋 拉米夫定 恩替卡韋 拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
n=679 n=668 n=183 n=190
腸胃
腹瀉 ＜１％　　　0　　　　 １％　　　　 0
消化不良 ＜１％　　?。迹保ァ　　?１％　　　　 0
惡心　　 ＜１％　　?。迹保ァ　　?＜１％　　　 2％
嘔吐　　 ＜１％　　?。迹保ァ　　?＜１％　　　　0
全身
疲勞　　?。保ァ?1％ 3％ 3％
身體系統(tǒng)
頭痛 2％ 2％ 4％ 4％
頭暈 ＜１％ ＜１％ 0 1％
嗜睡 ＜１％ ＜１％ 0 0
精神病學(xué)
失眠 ＜１％ ＜１％ 0 ＜１％
a 包括可能、很可能、相關(guān)或不清楚是否與治療方法相關(guān)的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的Ⅱ期研究，該研究是在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行。這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。
國(guó)外實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常
表3 列出四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。
表3： 四項(xiàng)恩替卡韋臨床試驗(yàn)中，2年治療期間危急實(shí)驗(yàn)室檢查異常a
核苷類藥物初治患者b 拉米夫定治療失效患者c
恩替卡韋 拉米夫定 恩替卡韋 拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
n=679 n=668 n=183 n=190
任意3~4級(jí)的
實(shí)驗(yàn)室檢查異常d 35％ 36％ 37％ 45％
ALT>10xULN
且>2×基線值 2％ 4％ 2％ 11％
ALT>5.0×ULN 11％ 16％ 12％ 24％
AST>5.0×ULN 5％ 8％ 5％ 17％
白蛋白<2.5 g/dl <1％ <1％ 0 2％
總膽紅素>2.5×ULN 2％ 2％ 3％ 2％
淀粉酶≥2.1×ULN 2％ 2％ 3％ 3％
脂酶≥2.1×ULN 7％ 6％ 7％ 7％
肌酐>3.0×ULN 0 0 0 0
確認(rèn)肌酐
增高≥0.5 mg/dl 1％ 1％ 2％ 1％
高血糖癥，空腹血糖
〉250 mg/ dl 2％ 1％ 3％ 1％
糖尿e 4％ 3％ 4％ 6％
血尿f 9％ 10％ 9％ 6％
血小板<50,000/mm3 <1％ <1％ <1％ <1％
a 治療期間，除白蛋白（<2.5 g/dl），肌酐增高≥0.5 mg/dl，ALT>10×ULN和＞2倍基線水平以外所有指標(biāo)較基線值變差達(dá)3級(jí)或4級(jí)。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的Ⅱ期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行。這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1，0.5和1.0 mg），或繼續(xù)每日一次服用100 mg拉米夫定，持續(xù)52周。
d 包括血常規(guī)、常規(guī)生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規(guī)。
e 3級(jí)=3 大量、≥500mg/dL；4級(jí)=4 ，顯著、嚴(yán)重。
f 3級(jí)=3 大量；4級(jí)=≥4 ，顯著、嚴(yán)重、多量。
在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高達(dá)10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。
停止治療后的肝炎加劇（見[警告]）
肝炎急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時(shí)最后一次檢測(cè)值間的最小值）。所有停止治療（無(wú)論何種原因）的患者中，出現(xiàn)了ALT復(fù)燃的患者例數(shù)均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。
表4：在AI463022、AI463027和AI463026研究中，核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發(fā)生的肝炎惡化
ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍參考值a的患者
恩替卡韋 拉米夫定
核苷類藥物初治
HBeAg陽(yáng)性 4/174（2％） 13/147（9％）
HBeAg陰性 24/302（8％） 30/270（11％）
拉米夫定失效 6/52（12％） 0/16
a 參考值是指基線或停藥時(shí)最后一次檢測(cè)值中的最小值。停藥后惡化的中位時(shí)間對(duì)于恩替卡韋治療的患者為23周，而對(duì)于拉米夫定治療的患者為10周。
AI463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1 mg（N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見[警告]3：合并感染HIV）。
在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常見的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

1. 停止治療后的肝炎加劇
當(dāng)慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內(nèi)，有報(bào)道出現(xiàn)乙肝嚴(yán)重急性加劇。對(duì)那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況，應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療。
2. 核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報(bào)道。
3.合并感染HIV
尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評(píng)價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，如果恩替卡韋用于慢性乙肝合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的患者，有可能出現(xiàn)對(duì)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥（見[藥理毒理]微生物學(xué) 抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前，應(yīng)該檢測(cè)所有患者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此不推薦該用途。

腎功能不全的患者
肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見[用法用量]）。
肝移植受體患者
恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
患者須知
患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。
患者在開始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)HIV藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)（見[警告]3.合并感染HIV）。
使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。
研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。
由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥理作用
微生物學(xué)
作用機(jī)制
本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV-DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至大于160 μM。
抗病毒活性
在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50％病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004 μM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50 的中位值是0.026 μM(范圍0.01至0.059 μM)。
恩替卡韋與HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)HBV聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗HBV活性均無(wú)拮抗作用。在HIV抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對(duì)于6種NRTIs藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗HIV活性無(wú)拮抗作用。
抗HIV病毒活性
全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的Ⅰ型人類免疫缺陷毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10μM；當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的EC50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的M184 I位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。
耐藥性
細(xì)胞培養(yǎng)
位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對(duì)恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并其他（rtT184A，C，F(xiàn)，G，I，L，M或S；rtS202 C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對(duì)恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對(duì)恩替卡韋的敏感性僅有一定影響，在超過(guò)1000例沒(méi)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過(guò)改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。
臨床研究
臨床研究中對(duì)初始接受恩替卡韋0.5 mg（核苷初治）或1 mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后，對(duì)于在治療中做了HBV-DNA PCR檢測(cè)的患者均進(jìn)行了耐藥監(jiān)測(cè)。
核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中，恩替卡韋長(zhǎng)達(dá)144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換基因檢測(cè)證據(jù)的患者比例<1％（見表5）。發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點(diǎn)（rtM204V和rtL180M）的基礎(chǔ)上發(fā)生恩替卡韋耐藥。
表5：核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥
1年 2年 3年a
治療和耐藥監(jiān)測(cè)的患者數(shù)b 663 278 149
出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％）
出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率c 0.2％ 0.5％ 1.2％
因恩替卡韋耐藥c導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈d的患者數(shù) 1（<1％） 0 1（<1％）
a 3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時(shí)有130例接受了中位時(shí)間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長(zhǎng)期治療）。
b 包括整個(gè)研究58周（1年）在第24周時(shí)或之后，整個(gè)研究58周至102周（2年）間，或整個(gè)研究102周至156周間，在治療中進(jìn)行了HBV-DNA PCR檢測(cè)的患者。
c 患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換。
d PCR檢測(cè)HBV-DNA自最低點(diǎn)上升≥1 log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值。
拉米夫定治療失效的患者：在拉米夫定治療失效后，用恩替卡韋治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)的患者中，其基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的187例中有10例，占5％，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點(diǎn)并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個(gè)研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學(xué)反彈（較最低點(diǎn)上升≥1 log10）。整個(gè)144周拉米夫定治療失效的患者研究中，發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。
表6：拉米夫定治療失效患者144周研究中出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥
1年 2年 3年a
治療和耐藥監(jiān)測(cè)的患者數(shù)b 187 146 80
出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 11（6％） 12（8％） 15（19％）
出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計(jì)發(fā)生率c 6％ 15％ 35％
因恩替卡韋耐藥c導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈d的患者數(shù) 2（1％）e 14（10％）e 13（16％）e
a 3年的結(jié)果反映80例患者中有48例接受了中位時(shí)間在13周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長(zhǎng)期治療）。
b 包括整個(gè)研究58周（1年）在第24周時(shí)或之后，整個(gè)研究58周至102周（2年）間，或整個(gè)研究102周至156周間治療中進(jìn)行了HBV-DNA的PCR檢測(cè)患者。
c 患者同時(shí)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換。
d PCR檢測(cè)HBV-DNA自最低點(diǎn)上升≥1 log10，由連續(xù)檢測(cè)確認(rèn)或在時(shí)間窗結(jié)束時(shí)得到的檢測(cè)值。
e 恩替卡韋耐藥發(fā)生在任一年度；病毒學(xué)反彈發(fā)生在表中特指年度。
交叉耐藥
在核苷類抗乙肝病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異（rtM204 I / V±rtL180M）乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204 I / V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實(shí)恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的HBV的療效。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來(lái)的病毒株，對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。
毒理研究
遺傳毒性
在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30 mg/kg，在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1.0 mg/天的90倍時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達(dá)200和16 mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0 mg/天的28倍（大鼠）和212倍（家兔）時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí)，觀察到恩替卡韋對(duì)胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實(shí)驗(yàn)中，對(duì)雌兔的用藥量為人體的1.0 mg/日劑量的883倍時(shí)，觀察到對(duì)胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。 在對(duì)出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)，用藥量大于人的1.0 mg/日劑量的94倍時(shí)未對(duì)后代產(chǎn)生影響。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長(zhǎng)期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0 mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。
在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí)，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí)，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí)，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí)，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。
目前尚不清楚本品嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測(cè)本品對(duì)人體的致癌作用。

吸收
健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6~10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。
食物對(duì)口服吸收的影響
進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐并同時(shí)口服0.5 mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0~1.5小時(shí)），Cmax降低44~46％，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18~20％。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。
分布
藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。
體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13％。
代謝和清除
在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量II期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸苷結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。
在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128~149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。
本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62~73％。腎清除率為360~471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。
特殊人群
性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。
種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。
老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1 mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3％，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。
腎功能不全
在不同程度腎功能不全患者（無(wú)慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1 mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時(shí)單次給藥1 mg本品，血液透析4小時(shí)能清除約給藥劑量的13％，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3％。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)B或C）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)，肝功能不全的患者與健康對(duì)照患者的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。因此，無(wú)需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。
肝移植后：
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被正式評(píng)價(jià)。對(duì)于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環(huán)孢酶素A或他克莫司治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能（見[用法用量]項(xiàng)下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。
兒童用藥：尚無(wú)兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。