藥理作用
他克莫司治療特應(yīng)性皮炎的作用機(jī)制還不清楚。雖然對(duì)他克莫司的作用機(jī)制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎的臨床關(guān)系還不明確。他克莫司已被證實(shí)可以抑制T淋巴細(xì)胞活化，首先與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)磷酸酶構(gòu)成的復(fù)合物，從而抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會(huì)啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的轉(zhuǎn)錄，所有這些因子都參與早期階段的T細(xì)胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)已合成介質(zhì)的釋放，下調(diào)朗格罕細(xì)胞表面FCεRI的表達(dá)。
毒理作用
在為期26周的大鼠實(shí)驗(yàn)和為期28天的家兔實(shí)驗(yàn)中，每天外用他克莫司軟膏（0.03％ - 1％）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關(guān)，也見于賦形劑組，而空白對(duì)照組極少見，因而被認(rèn)為與賦形劑有關(guān)而與他克莫司本身無關(guān)。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0. 3％）觀察到全身毒性反應(yīng)，與經(jīng)口服或靜脈攝入后相似。
在為期52周的尤卡坦微型豬局部實(shí)驗(yàn)中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認(rèn)為與外用他克莫司（0.03％?0.3％）無關(guān)，因?yàn)樵谫x形劑對(duì)照組也觀察到同樣的改變。
在對(duì)豚鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，他克莫司軟膏（0.03％?3％）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應(yīng)，對(duì)白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。
在對(duì)細(xì)菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞）進(jìn)行的體外致突變?cè)囼?yàn)、體外CHO/HGPRT致突變?cè)囼?yàn)、以及對(duì)小鼠進(jìn)行的體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會(huì)引起嚙齒類動(dòng)物肝細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的DNA合成。
對(duì)雌性和雄性大鼠以及小鼠進(jìn)行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對(duì)小鼠進(jìn)行為期80周和對(duì)大鼠進(jìn)行為期104周的試驗(yàn)中，當(dāng)日劑量分別達(dá)到3mg/kg體重（以AUC（藥時(shí)曲線下面積）計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的3倍）時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關(guān)。
對(duì)小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03％?3％）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當(dāng)于1.1?118mg/kg/天或3.3?354mg/m2/天。在這項(xiàng)研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內(nèi)光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會(huì)引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的26倍）時(shí)觀察到淋巴瘤，當(dāng)每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計(jì)相當(dāng)于人用最大推薦劑量的10倍）時(shí)未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤。
為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時(shí)接受紫外線照射（給藥及照射時(shí)間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時(shí)間縮短。
對(duì)外用他克莫司未進(jìn)行過生殖毒理學(xué)研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結(jié)果出現(xiàn)死胎和對(duì)雌性大鼠生殖的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為著床胚胎流產(chǎn)率升高、未娩出和產(chǎn)出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當(dāng)給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.43倍）時(shí)，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關(guān)，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應(yīng)。

綜合對(duì)49例成年特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行的兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果表明，局部應(yīng)用0.1％濃度的本品后，他克莫司會(huì)被吸收。單次或多次應(yīng)用0.1％濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測(cè)不出至20 ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5 ng/ml。對(duì)20例兒童特應(yīng)性皮炎患者(年齡6-13歲)進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，應(yīng)用0.1％濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于1.6 ng/ml。
從血藥濃度來看，間歇性局部應(yīng)用本品長(zhǎng)達(dá)一年也不會(huì)導(dǎo)致他克莫司在全身蓄積。局部應(yīng)用他克莫司的絕對(duì)生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對(duì)比，特應(yīng)性皮炎患者局部應(yīng)用本品的相對(duì)生物利用度低于0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達(dá)53％的成人中，局部應(yīng)用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

成人
0.03％和0.1％他克莫司軟膏
在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會(huì)促進(jìn)全身性吸收，其安全性未進(jìn)行過評(píng)價(jià)。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。
兒童
0.03％他克莫司軟膏
在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會(huì)促進(jìn)全身性吸收，其安全性未進(jìn)行過評(píng)價(jià)。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。

在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。
在對(duì)198例健康志愿者進(jìn)行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。
在三項(xiàng)隨機(jī)賦形劑對(duì)照研究和兩項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究中，分別有655例和571例患者接受了本品治療。下表列舉了三項(xiàng)設(shè)計(jì)相同、為期12周研究中、賦形劑組、0.03％和0.1％濃度的本品治療組校正后不良事件發(fā)生率，以及兩項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)一年的安全性研究中未經(jīng)校正的不良事件發(fā)生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關(guān)。
兒童12周研究中共發(fā)生4例水痘；成人12周研究中有1例出現(xiàn)唇部帶狀皰疹；兒童開放性研究中發(fā)生7例水痘和1例帶狀皰疹；成人開放性研究中發(fā)生2例帶狀皰疹。
在各種臨床試驗(yàn)中發(fā)生率大于或等于1％的其它不良事件包括禿發(fā)、ALT或AST升高、過敏樣反應(yīng)、心絞痛、血管神經(jīng)性水腫、厭食、焦慮、心律失常、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、膽紅素血癥、乳房疼痛、蜂窩組織炎、腦血管意外、唇炎、寒顫、便秘、肌酐升高、脫水、抑郁、頭暈、呼吸困難、耳痛、皮膚瘀斑、水腫、鼻出血、未治療部位病情加重、眼部不適、眼痛、癤腫、胃炎、疝氣、高血糖癥、高血壓、低血糖癥、缺氧、喉炎、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少、肝功能試驗(yàn)異常、肺部疾病、全身不適、偏頭痛、頸部疼痛、神經(jīng)炎、心悸、感覺異常、外周血管異常、光敏反應(yīng)、處理過程的并發(fā)癥、皮膚脫色、出汗、味覺異常、牙齒疾病、意外妊娠、陰道念珠菌病、血管擴(kuò)張和眩暈。

一般注意事項(xiàng)
本品在臨床上對(duì)感染性特應(yīng)性皮炎的安全性和有效性未進(jìn)行過評(píng)價(jià)。在開始使用本品治療前，應(yīng)首先清除治療部位的感染灶。
特應(yīng)性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（卡波濟(jì)水痘樣疹），使用本品治療可能會(huì)增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹）、單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如果存在這些感染，應(yīng)對(duì)本品治療的利益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡進(jìn)行評(píng)估。
在臨床研究中報(bào)告了33例淋巴結(jié)病（占0.8％）通常與感染有關(guān)（尤其是皮膚感染），在給予相應(yīng)抗生素治療后緩解。這33例患者中大多數(shù)有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)性增加，因此，接受本品治療并出現(xiàn)淋巴結(jié)病的患者應(yīng)調(diào)查其淋巴結(jié)病的病因。如果沒有明確找到淋巴結(jié)病的病因，或患者同時(shí)患有急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，應(yīng)考慮中斷使用本品。對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)病的患者應(yīng)進(jìn)一步觀察以確保淋巴結(jié)病消退。
紫外線致癌作用的增強(qiáng)不一定依賴于光毒性作用機(jī)制。盡管沒有觀察到對(duì)人體的光毒性（參見不良反應(yīng)），但在一項(xiàng)動(dòng)物光致癌性研究中，本品縮短了皮膚腫瘤發(fā)生的時(shí)間（見非臨床毒理研究）。因此，患者應(yīng)盡量減少或避免自然光或人工光源照射。
外用本品可能會(huì)引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或瘙癢。局部癥狀最常見于使用本品的最初幾天，通常會(huì)隨著特應(yīng)性皮炎受累皮膚好轉(zhuǎn)而消失。應(yīng)用0.1％濃度的本品治療時(shí)，90％的皮膚燒灼感持續(xù)時(shí)間介于2分鐘至3小時(shí)（中位時(shí)間為15分鐘）之間，90％的瘙癢癥狀持續(xù)時(shí)間介于3分鐘至10小時(shí)（中位時(shí)間為20分鐘）之間。
不推薦使用本品治療Netherton綜合征患者，因?yàn)榭赡軙?huì)增加他克莫司的全身性吸收。本品對(duì)彌漫性紅皮病患者治療的安全性尚未建立。
患者須知
使用本品的患者應(yīng)接受下列信息和指導(dǎo)：
1． 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用本品。本品僅供外用。和任何外用藥一樣，患者或護(hù)工在用藥后應(yīng)洗手，如果手部不是治療區(qū)的話。
2． 在使用本品期間，患者應(yīng)減少或避免自然陽光或人工太陽光（曬床或UVA/UVB治療）。
3． 患者不應(yīng)將本品用于處方以外的疾病。
4． 患者應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告不良反應(yīng)的癥狀。
5． 沐浴或淋浴后應(yīng)等皮膚完全干燥后再應(yīng)用本品。

致畸作用：妊娠用藥分級(jí)C
目前還未對(duì)妊娠婦女局部應(yīng)用本品進(jìn)行過足夠的適當(dāng)對(duì)照的研究。本品用于懷孕婦女的經(jīng)驗(yàn)也非常有限，尚不足以對(duì)其在妊娠期間應(yīng)用的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
對(duì)大鼠和家兔進(jìn)行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當(dāng)給母體口服毒性劑量的藥物時(shí)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計(jì)，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對(duì)母兔產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且流產(chǎn)率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對(duì)母鼠產(chǎn)生毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致后期再吸收增加、產(chǎn)活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計(jì)，相當(dāng)于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導(dǎo)致幼鼠體重下降。
未見到雄性或雌性動(dòng)物生殖能力降低。
未對(duì)妊娠婦女全身性應(yīng)用他克莫司進(jìn)行過適當(dāng)對(duì)照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會(huì)導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對(duì)母親的益處大于對(duì)胎兒的潛在危害時(shí)，才能使用本品。
雖然局部應(yīng)用本品后他克莫司的全身吸收相對(duì)于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會(huì)對(duì)哺乳嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)藥物治療對(duì)母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。