本品活性成份為鹽酸右美托咪定。
化學(xué)名稱: ( )-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
分子式: C1H6N2·HCI
分子量: 236.74
輔料: 苯扎氯銨、氯化鈉、氫氧化鈉、純化水。

本品應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員密切監(jiān)護，并在具備醫(yī)療監(jiān)護設(shè)備的條件下使用。
全身麻醉手術(shù)前鎮(zhèn)靜過程中，必須始終監(jiān)測循環(huán)和呼吸功能，氣道輔助措施、人工通氣及其他復(fù)蘇裝置也需要隨時可及。
用法:
使用期間包括使用前、噴藥時及噴藥間隔期間應(yīng)始終保持產(chǎn)品直立，不可水平放置、倒轉(zhuǎn)或跌落。首次使用前，需要先預(yù)噴7噴(僅有少量藥液噴出，不影響后續(xù)正常使用)進行鼻噴泵的激活。
(見鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑使用說明)
使用本品時患者取坐位，頭部稍向前傾，保持產(chǎn)品直立。
成人用量: 成人使用1ml:500pg規(guī)格。由鼻腔噴入，兩側(cè)鼻孔各噴入1噴，停留約30秒后再于兩側(cè)鼻孔各噴入1噴，總共給藥4噴，共計100μg。建議給藥在2min內(nèi)完成。
兒童用量: 兒童按照體重分別使用1m!:500μg和1ml:300μg規(guī)格。根據(jù)2-6周歲兒童不同的體重范圍給藥劑量如下:
特殊人群的使用
兒童患者:
本品用于2-6周歲兒童全麻手術(shù)前的鎮(zhèn)靜/抗焦慮。尚缺乏2周歲以下及6周歲以上兒童用藥數(shù)據(jù)。
老年患者:
60歲以上人群和低體重人群，應(yīng)適當(dāng)降低劑量，以降低發(fā)生心動過緩、低血壓及其他可能的風(fēng)險。
肝功能不全患者:
肝功能不全患者應(yīng)用時可能需要考慮減少本品給藥劑量。
腎功能不全患者:
腎功能不全患者無需調(diào)整本品劑量。

以下描述了本品臨床研究中觀察到的判斷為可能由鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑引起的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，不同臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
已知鹽酸右美托咪定與循環(huán)系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)有關(guān)，例如低血壓、心動過緩、竇性停搏和一過性高血壓。使用中請密切關(guān)注循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)。(見[注意事項])
成人研究安全性特征總結(jié)
本品成人1、Ⅲ期臨床試驗中，共286例受試者接受了本品給藥。1期健康受試者主要的不良反應(yīng)包括舒張壓降低、收縮壓降低、呼吸率降低、心率降低、頭暈和困倦等。II期臨床試驗中十分常見(≥10％)的不良反應(yīng)包括:低血壓和心動過緩。常見(1％~10％)的不良反應(yīng)包括:高血壓、竇性心動過緩、血壓降低、心電圖ST段壓低、心律失常、高膽紅素血癥、惡心、嘔吐、頭暈、鎮(zhèn)靜并發(fā)癥。
成人Ⅰ期臨床試驗中的不良反應(yīng)
成人Ⅲ期臨床試驗中的不良反應(yīng)
本品用于成人術(shù)前鎮(zhèn)靜/抗焦慮的III期臨床研究(HR0171401-301)采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照、兩階段設(shè)計，第一階段試驗組給藥劑量為50μg和75ug，第二階段試驗組給藥劑量為75μg和100μg，100ng為說明書推薦使用劑量。Ⅲ期臨床研究的入選人群為全身麻醉下?lián)衿诟共渴中g(shù)患者(肝臟手術(shù)除外)，每例受試者按照隨機分入的劑量組接受鼻噴試驗藥物或安慰劑。下表為II期臨床試驗治療期間按系統(tǒng)分類發(fā)生率>2％的不良反應(yīng)發(fā)生情況，所有不良反應(yīng)均為輕中度(嚴重程度1~2級)，無嚴重不良反應(yīng)。
兒童研究安全性特征總結(jié)
本品2-6周歲兒童Ⅰ、III期臨床試驗中，共142例受試者接受了本品給藥。
I期兒童受試者主要的不良反應(yīng)包括心動過緩、心率降低、竇性心動過緩和低血壓等。Ⅲ期臨床試驗中十分常見(≥10％)的不良反應(yīng)包括: 心率降低、心動過緩、舒張壓降低、血壓降低和低血壓。常見(1％~10％)的不良反應(yīng)包括: 收縮壓降低、血壓升高、術(shù)后躁動、心率升高、心動過速、舒張壓升高、呼吸抑制、收縮壓升高、血糖降低、呼吸急促和嘔吐。
兒童I期臨床試驗中的不良反應(yīng)見表3。
兒童III期臨床試驗中的不良反應(yīng)
本品用于兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜/抗焦慮的Ⅲ期臨床研究(HR0171401-302)采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計。試驗組給藥劑量按體重分層，10.7kg≤體重<19.4kg，使用1ml:300μg規(guī)格(每噴15ug)，由鼻腔噴入，兩側(cè)鼻孔各噴入1噴，總共給藥2噴，共計30ug;19.4kg≤體重≤28.0kg，使用1ml:500ug規(guī)格(每噴25ug)，由鼻腔噴入，兩側(cè)鼻孔各噴入1噴，總共給藥2噴，共計50ug。
本研究有107例受試者接受鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑進行術(shù)前鎮(zhèn)靜。在全身麻醉手術(shù)前接受鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑鎮(zhèn)靜的兒童受試者中，所有級別的不良事件發(fā)生率為90.7％，與試驗藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率為86.9％。鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑常見的不良反應(yīng)主要為心動過緩及低血壓，且均為輕中度，有糾正治療的低血壓不良反應(yīng)，試驗組(N=107)發(fā)生1.9％，安慰劑組(N=50)發(fā)生率0.0％;有糾正治療的心動過緩不良反應(yīng)，試驗組發(fā)生率32.7％，安慰劑組發(fā)生率16.0％。本研究未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。
表4列出了鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑III期臨床研究兒童受試者的各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.低血壓、心動過緩和竇性停搏:由于本品已知的藥理作用可引起血壓降低和心率減慢，使用時應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員密切監(jiān)護，并在具備醫(yī)療監(jiān)護設(shè)備的條件下進行。對于低血壓的治療，必要時可以使用升壓藥物。本品有可能加劇迷走神經(jīng)刺激引起的心動過緩，全身麻醉手術(shù)前鎮(zhèn)靜過程中，必須始終監(jiān)測循環(huán)和呼吸功能，氣道輔助措施、人工通氣及其他復(fù)蘇裝置也需要隨時可及?？煽紤]靜脈給予抗膽堿能藥(例如阿托品)來減輕迷走神經(jīng)的緊張性。在本品一項I期臨床研究中有報道1例次迷走神經(jīng)張力高的健康成人志愿者給予本品較高劑量(150ug)后發(fā)生心臟停搏。晚期心臟傳導(dǎo)阻滯和/或嚴重心功能不全的患者給予本品應(yīng)謹慎。本品可降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，血容量減少、糖尿病、慢性高血壓和老年患者可能會更容易發(fā)生低血壓和/或心動過緩。
2.一過性高血壓: 鹽酸右美托咪定有外周血管收縮作用，使用本品可能發(fā)生一過性高血壓。
3.鼻噴給藥: 使用本品前請評估患者是否適合鼻噴給藥，例如患者是否有嚴重鼻炎、鼻腔畸形等。
4.循環(huán)系統(tǒng)基礎(chǔ)病: 對于既往病史中已知心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、嚴重心律失常、心功能不全的患者慎用本品。
5.呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)病: 有嚴重哮喘、嚴重肺氣腫、嚴重支氣管炎、嚴重慢性阻塞性肺病的患者慎用本品。
6.肝功能不全患者: 慎用。
7.合并用藥: 與其他選擇性a-腎上腺素受體激動劑或拮抗劑、鎮(zhèn)靜催眠藥、兩性霉素B、酒精等合用需謹慎，可能影響本品作用效果。當(dāng)給予其他血管擴張劑或負性頻率作用藥物時，同時給予本品可能有附加的藥效影響，應(yīng)該謹慎給藥。
8.兒童蘇醒時間延長: 本品2-6周歲兒童臨床試驗中觀察到蘇醒時間較安慰劑組延長。根據(jù)臨床需要考慮調(diào)整合并使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用量。
9.兒童術(shù)后躁動: 本品2-6周歲兒童臨床試驗中，觀察到劑量超過2ug/kg時，試驗組術(shù)后躁動發(fā)生率有高于安慰劑組的趨勢。
10.兒童體重: 本品在2-6周歲兒童中開展的臨床試驗受試者最低體重為10.7kg。當(dāng)給予兒童本品劑量超過2μg/kg時，注意加強監(jiān)測。

藥效學(xué)
本品臨床研究顯示，在50~100pg劑量范圍內(nèi)鎮(zhèn)靜成功率呈劑量依賴性增加，本品100μg和150ug給藥后Ramsay隨時間的變化無明顯差異，提示100pg可能已達到鎮(zhèn)靜作用的效應(yīng)平臺。
臨床研究結(jié)果顯示，在50-100ug劑量范圍內(nèi)心血管相關(guān)不良事件(低血壓、心動過緩)的發(fā)生率呈劑量依賴性增加。
藥代動力學(xué)
吸收
健康受試者單次經(jīng)鼻噴給予本品后吸收迅速，血藥濃度達峰中位時間約在給藥后30分鐘。20-150ug劑量范圍內(nèi)Cmm、AUCo、AUCo的增加比例略高于劑量增加比例，主要藥動學(xué)參數(shù)詳見表5健康受試者單次經(jīng)鼻噴給予本品20ug、100ug、150ug后的絕對生物利用度分別為74.1％,89.0％、85.6％
分布
健康受試者單次經(jīng)鼻噴給予本品20μg、100μg、150ug后，右美托咪定的表觀分布容積V/F分別約為266.4L、263.5L、231.4L。
在不同的濃度試驗中右美托咪定平均蛋白結(jié)合率為94％，男性和女性的蛋白結(jié)合率相似。與健康受試者相比，肝損傷受試者右美托咪定與血漿蛋白結(jié)合的功能明顯下降。
體外研究觀察了芬太尼、酮咯酸、茶堿、地高辛和利多卡因取代右美托咪定結(jié)合蛋白的可能，結(jié)果未觀察到右美托咪定血漿蛋白結(jié)合率的改變。體外又研究了苯妥英鈉、華法林、布洛芬、普萘洛爾、茶堿和地高辛的蛋白結(jié)合被本品取代的可能，結(jié)果表明沒有藥物的蛋白結(jié)合似乎被本品明顯取代。
代謝
右美托咪定幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，極少以原形從尿和糞便中排出。生物轉(zhuǎn)化包括直接葡萄苷酸化和細胞色素P450介導(dǎo)的代謝。右美托咪定的主要代謝途徑是:直接N-葡萄苷酸化成非活性代謝產(chǎn)
物:脂肪羥基化作用(主要由CYP2A6介導(dǎo))產(chǎn)生3-羥基右美托咪定、3-羥基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定;右美托咪定N-甲基化產(chǎn)生3-羥基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。
清除
健康受試者單次經(jīng)鼻噴給予本品20μg、100μg、150μg后，右美托咪定的半衰期(tt2)約為3.42~4.15h，清除率(CLz/F)約為41.74~51.49L/h。
質(zhì)量平衡研究證實靜脈輸注放射性標記的右美托咪定9天后平均95％的放射活性物質(zhì)從尿中回收，4％在糞便中。尿中可以檢測到右美托咪定原形。
特殊人群
尚未考察年齡、體重對鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑藥代動力學(xué)的影響。一項群體藥代動力學(xué)(PopPK)研究顯示，體重可作為協(xié)變量影響藥物的分布和清除，在考慮體重的基礎(chǔ)上，未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、體表面積和體重指數(shù)對藥代動力學(xué)的影響。
性別
單次經(jīng)鼻噴給藥的藥代動力學(xué)研究顯示，男性暴露低于女性，右美托咪定的AUC降低<30％,Cm.降低<10％，但可能與體重有關(guān)。預(yù)計該暴露差異不產(chǎn)生臨床效應(yīng)的顯著差異。
年齡
老年患者
鹽酸右美托咪定注射液藥代動力學(xué)特征不隨年齡而改變。年輕(18-40歲)、中年(41-65歲)和老年(>65歲)受試者中右美托咪定的藥代動力學(xué)無差異。
兒科患者
一項在2-6周歲兒科患者中的藥代動力學(xué)和臨床療效研究結(jié)果顯示，10.7kg≤體重<19.4kg的患兒經(jīng)鼻噴給予本品30μg，19.4kg≤體重≤28.0kg的患兒經(jīng)鼻噴給予本品50μg后，兒科患者的藥代動力學(xué)特征以及暴露-效應(yīng)關(guān)系與成人均具有相似性。
肝功能損傷
尚未在肝功能不全患者中開展鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑的臨床研究。
注射劑研究表明，在不同程度肝功能損傷受試者(Child-Pugh分類A、B或C)，右美托咪定的清除率值比健康受試者低。輕、中和重度肝功能損傷受試者的平均清除率值分別為正常健康受試者的74％、64％和53％，游離藥物的平均清除率分別為正常健康受試者的59％、51％和32％。
盡管本品給藥需達到效果，但是肝功能損傷患者或許需要考慮減少給藥劑量(見用法用量、注意事項)。
腎功能損傷
尚未在腎功能不全患者中開展鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑的臨床研究。
注射劑研究表明，嚴重腎功能損傷受試者(肌酐清除率:<30mL/min)右美托咪定的藥代動力學(xué)(Cmm、Tmu、AUC、te、CL和Vs)與健康受試者相比無明顯差異。
遺傳藥理學(xué)
未進行相關(guān)研究。

藥理作用
鹽酸右美托咪定是一種相對選擇性a腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜作用。動物緩慢靜脈輸注10~300μg/kg時可見對a受體的選擇性作用，在較高劑量下(≥1000ug/kg)緩慢靜脈輸或快速靜脈注射給藥時對aq與a2受體均有作用。
毒理研究
遺傳毒性
右美托咪定Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗結(jié)果為陰性。右美托咪定體外人淋巴細胞染色體畸變試驗在大鼠S9代謝活化條件下結(jié)果為陽性，但在無大鼠S9代謝活化條件下結(jié)果為陰性，在有或無人S9代謝活化條件下結(jié)果均為陰性。NMRI小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果為陽性，而CD-1小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠分別于交配前10周和3周直至交配期間皮下注射給予右美托咪定劑量達54μg/kg，未見對生育力的影響。
大鼠于妊娠第5~16天皮下注射給予右美托咪定劑量高達200μg/kg、兔于妊娠第6~18天皮下注射劑量高達96μg/kg，未見致畸作用。但是，大鼠在皮下注射劑量為200μg/kg時可見胎仔毒性，表現(xiàn)為著床后丟失增加、活胎數(shù)減少，無影響劑量為20μg/kg。
大鼠自妊娠第16天至哺乳期皮下注射右美托咪定，劑量為8、32μg/kg時子代體重減輕，32μg/kg劑量組F2代還可見胚胎與胎仔毒性，以及運動發(fā)育遲滯。
妊娠大鼠皮下注射給予放射性標記的右美托咪定，可見胎盤轉(zhuǎn)運。
其他
犬單次給予右美托咪定，對促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)刺激的皮質(zhì)醇反應(yīng)無明顯影響;但是，犬連續(xù)一周皮下輸注右美托咪定3、10μg/kg/h，ACTH刺激的皮質(zhì)醇反應(yīng)比生理鹽水對照組分別減少約27％和40％，提示劑量依賴性腎上腺抑制。

成人臨床試驗
本品在國內(nèi)開展的III期臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照、兩階段設(shè)計。兩階段分別評價了本品50μg、75μg和75ug、100ug用于成人術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效性和安全性。本品推薦劑量依據(jù)第二階段的研究結(jié)果確定。
第二階段研究共納入201例受試者，按2:2:1的比例隨機進入75μg組、100ug組、安慰劑組。研究結(jié)果如下: FAS人群中，75μg組與安慰劑組相比用藥后45min內(nèi)至少一次達到Ramsay鎮(zhèn)靜評分≥3分的受試者的比例差值(97.5％CI)為39.42％(19.50％，59.33％)，100ug組與安慰劑組相比用藥后45min內(nèi)至少一次達到Ramsay鎮(zhèn)靜評分≥3分的受試者的比例差值(97.5％CI)為47.41％(28.55％，66.26％): 在PPS人群中，75μg組與安慰劑組相比用藥后45min內(nèi)至少一次達到Ramsay鎮(zhèn)靜評分≥3分的受試者的比例差值(97.5％CI為38.98％(18.83％，59.13％): 100μg組與安慰劑組相比用藥后45min內(nèi)至少一次達到Ramsav鎮(zhèn)靜評分>3分的受試者的比例差值(97.5％CI)為47.18％(28.16％,66.20％)(見表6和表7)
兒童臨床試驗
本品在國內(nèi)開展的兒童II期臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計。旨在評價鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑用于
兒童術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效性和安全性。
本研究共納入159例兒童受試者，按照2:1的比例隨機納入試驗組(n=107)和安慰劑組(n=52)，其中157例受試者使用了試
試驗用藥品(試驗組107例; 安慰劑組50例)。試驗組右美托咪定鼻噴
霧劑給藥劑量按體重分層，10.7kg≤體重<19.4kg，使用1ml:300ug規(guī)格(每噴15ug)，由鼻腔噴入，兩側(cè)鼻孔各噴入1噴，總共給
藥2噴，共計30μg;19.4kg≤體重≤28.0kg，使用1ml:500μg規(guī)格(每噴25μg)，由鼻腔噴入，兩側(cè)鼻孔各噴入1噴，總共給藥2噴，共計50μg。
基于全分析集(FAS)中主要療效指標結(jié)果顯示，開始給予研究藥物后45min內(nèi)鹽酸右美托咪定鼻噴霧劑組和安慰劑組中，親
子分離成功且至少一次達到Ramsay鎮(zhèn)靜評分≥3分的受試者人數(shù)百分比(95％ CI)分別為94.4％(88.2,97.9)和32.0％(19.5、46.7)。試驗組與安慰劑組組間率差(率差的95％CI)為62.4％(48.7，76.1)，該差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)(見表8)?；诜戏桨讣?PPS)對主要療效指標的統(tǒng)計結(jié)論與FAS集一致。結(jié)論與FAS。
基于FAS，根據(jù)體重(10.7kg≤體重<19.4kg和19.4kg<體重≤28.0kg)和給藥劑量(≤2μg/kg和>2μg/kg)對主要療效指標進行亞
組分析。研究結(jié)果顯示主要療效結(jié)果在各個亞組中的結(jié)果與在所有受試者中的結(jié)果一致(見表9)，亞組分析結(jié)果提示各亞組中試驗組主要療效指標均較安慰劑組顯著升高，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，與在所有受試者中的有效性結(jié)果一致。
基于FAS，試驗組給藥開始至首次Ramsay評分≥3分(Ramsay=3分表現(xiàn)為嗜睡，僅對命令有反應(yīng)。Ramsay>3分表現(xiàn)為更深的鎮(zhèn)靜程度。)的中位時間(95％C1為20.00(18.00，20.00min，安慰
劑組中位時間未達到。基于FAS，試驗組給藥開始至首次UMSS鎮(zhèn)靜評分≥2分(UMSS-2分表現(xiàn)為中度鎮(zhèn)靜: 睡眠狀，容易被輕微接觸喚醒。UMSS>2分表現(xiàn)為更深的鎮(zhèn)靜程度。)的中位時間(95％CI)為20.00(20.00，24.00)min，安慰劑組中位時間未達到。
基于FAS，試驗組和安慰劑組麻醉蘇醒中位時間(Qr-Qs)分別為52.0(39.0-69.0)min和38.0(29.0-52.0)min。試驗組麻醉蘇醒時間長于安慰劑組(P<0.0001)。