在臨床試驗(yàn)中皮下注射劑量高達(dá)180 mg時(shí)未觀察到劑量限制性毒性 。臨床試驗(yàn)中 , 單次過(guò)量皮下注射高達(dá)240 mg , 未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件 。如果發(fā)生
藥物過(guò)量 , 建議監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的任何體征或癥狀 , 并立即采取適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。
依奇珠單抗是一種人源化的 IgG4 單克隆抗體 , 能夠與細(xì)胞因子白介素 17A
(IL-17A ) 發(fā)生特異性結(jié)合并抑制后者與 IL-17 受體的相互作用 。IL-17A 是一種參與正常炎癥及免疫應(yīng)答的天然細(xì)胞因子 。依奇珠單抗對(duì)促炎細(xì)胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用 。
藥效學(xué)
依奇珠單抗能夠調(diào)節(jié)由 IL-17A 誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物反應(yīng)。根據(jù)來(lái)自 1 項(xiàng) 1 期研究的銀屑病皮膚活檢數(shù)據(jù), 從基線到第 43 天,表皮厚度、增殖角質(zhì)細(xì)胞、 T 細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞數(shù)量以及局部炎癥標(biāo)志物呈現(xiàn)出劑量相關(guān)的減少趨勢(shì)。使用依奇珠單抗治療可直接減少斑塊型銀屑病病變中出現(xiàn)的紅疹、 硬結(jié)和脫屑。
志物 。
藥代動(dòng)力學(xué)吸收
銀屑病患者在 5mg至天內(nèi)達(dá)到平均峰濃度。160濃度 (Cmax ) 為 19 9 (8 . 15)
160 mg 范圍內(nèi)單次皮下注射依奇珠單抗后 , 在 4 至 7 mg 起始劑量后 , 依奇珠單抗的平均 (SD ) 最大血漿 g/mL .
160 mg 起始劑量后 , 80 mg Q2W 給藥方案在第 8 周達(dá)到穩(wěn)態(tài)。平均值 ( SD ) Cmax,ss 和 C trough,ss 估算值為 21 . 5 (9 . 16) μgmL和 5 .23 (3 . 19) ug‘mL 。
第 12 周從 80 mg Q2W 給藥方案轉(zhuǎn)換為 80 mg Q4W 給藥方案后 , 約 10 周后達(dá)到穩(wěn)態(tài) 。平均值( SD ) Cmax,ss 和 Ctrough,ss 估算值為 14. 6(6 . 04) ugmL和 1 . 87(1 .30) g/mL 。
各次分析結(jié)果綜合來(lái)看 , 皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為 54％
至 90 ％ 。
分布
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析 , 穩(wěn)態(tài)的平均總體分布容積為 7 . 11 L 。生物轉(zhuǎn)化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體 , 預(yù)計(jì)通過(guò)與內(nèi)源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸 。
消除
線性/非線性
在 5 mg至 160 mg 劑量范圍內(nèi)皮下注射后 , 依奇珠單抗的暴露水平 (AUC )與劑量成比例增加 。
老年人群
PK
影響。預(yù)計(jì)腎臟對(duì)原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑,依奇珠單抗為一種IgG 單抗; 而 IgG 單抗主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)分解代謝消除 , 預(yù)計(jì)肝功能損傷不會(huì)影響
在適合光療或系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者(N=3866 ) 中進(jìn)行的三項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 3 期研究中評(píng)估了依奇珠單抗的療效和安全性 (UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。第 12 周時(shí) , 隨機(jī)分配接受依奇珠單抗且為靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)估 (sPGA ) (0,1 ) 應(yīng)答者的患者再次隨機(jī)分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療 48 周 (UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 ) ; 隨機(jī)分配接受安慰劑 、依那西普或依奇珠單抗的 sPGA (0,1 ) 無(wú)應(yīng)答的患者接受依奇珠單抗治療至 48 周 。此外 , 在這三項(xiàng)研究中 , 均對(duì)參與整個(gè)研究的患者進(jìn)行了
長(zhǎng)達(dá) 5 年的長(zhǎng)期療效和安全性評(píng)估 。
64 ％的患者曾接受過(guò)系統(tǒng)治療 (生物制劑、傳統(tǒng)系統(tǒng)治療或補(bǔ)骨脂素和紫外線 A[PUVA]光法) 、43 . 5％曾接受過(guò)光療、49 . 3％曾接受過(guò)傳統(tǒng)系統(tǒng)治療、26 .4％曾接受過(guò)生物制劑治療 。14 . 9％接受了至少 一種抗 TNF 制劑治療 , 8 . 7％接受了抗 IL-12/IL-23 治療 。23 .4％的患者在基線時(shí)有銀屑病關(guān)節(jié)炎病史。
第12 周時(shí)的臨床應(yīng)答
表 2. 第 12 周時(shí) UNCOVER-1 的療效結(jié)果
終點(diǎn) 患者數(shù)量 (％ ) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異
(95％CI )
安慰劑(N=431) 依奇珠單抗 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0” (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
14 (3 .2)
354 (81 . 8)a
73 . 1 (68 . 8, 77 . 5)
78 . 5 (74 . 5, 82 . 5)
sPGA“0” (清
潔) 0 149(34.5)a 160 (37 · 0)a 34 . 5 (30 . 0, 39 . 0) 37 . 0 (32 .4, 41 . 5)
PASI 75 357 (82 · 6)a 386 (89 · 1)a 78 . 7 (74 . 7, 82 . 7) 85 .2 (81 . 7 88 . 7)
PASI 90 ) 279 (64 · 6)a 307 (70 · 9)a 64 . 1 (59 . 6 68 . 7) 70 .4 (66 . 1 , 74 . 8)
0 145 (33 · 6)a 153 (35 . 3)a 33 . 6 (29 . 1 , 38 . 0) 35 . 3 (30 . 8, 39 . 8)
58 (15 . 5) 305 (80 . 5)a 336 (85 · 9)a 65 . 0 (59 .5, 70 .4) 70 .4 (65 .4, 75 . 5)
b 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N=374 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=379 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=391
UNCOVER-2 隨機(jī)分配了 1224 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每?jī)芍芑蛎克闹?80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周 。
表 3. 第 12 周時(shí) UNCOVER-2 的療效結(jié)果
終點(diǎn) 患者數(shù)量 (％ ) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 168) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 347) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 351) 依那西普
50mg每周2次
(N=358) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0 (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
4 (2 .4)
253 (72 · 9)a,b
292 (83 .2)a,b
129 (36 · 0)a
70 . 5 (65 . 3 , 75 . 7)
80 . 8 (76 .3
85 .4)
sPGA“0”
(清潔) 1 (0.6) 112 (32 .3)a,b 147 (4 · )a,b 21 (5 · 9)c 31 . 7 (26 . 6
36 . 7)
46.6)
PASI 75 4 (2 .4) 269 (77 . 5)a,b 315 (89 . 7)a,b 149 (41 · 6)a 75 . 1 (70 .2, 80 . 1) 87.4 (83.4, 91.3)
PASI 90 1 (0.6) 207 (59 · 7)a,b 248 (70 . 7)a,b a
59.1 (53.8
64.4)
75 (65 .2, 0)
PASI 100 1 (0.6) 3 · 8)a,b 142 (40 .5)a,b 19 (5 .3)c 30.2 (25.2, 35.2) 39 . 9
45 34 . 6
. 1)
瘙癢NRS 減少≥4分d 19
(14 . 1) 225 (76 . 8)a,b 258 (85 · )a,b 62.7 (55.1
70.3) 71 . 1 (64 . 0
78 .2)
縮寫(xiě) : N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注: 數(shù)據(jù)缺失的患者視為無(wú)應(yīng)答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 與安慰劑相比p <0 . 01
d 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N35 依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=293 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=303 、依那西普組N=306
UNCOVER-3 隨機(jī)分配 1346 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每?jī)芍芑蛎克闹?80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周
終點(diǎn) 患者數(shù)量 (％) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 193) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 386) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 385) 依那西普
50mg每周2次
(N=382 ) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(清潔) 或
“ 1” (幾乎
完全清潔)
13 (6 · 7)
291 (75 .4)a,b
310 (80 .5)a,b
159 (41 · 6)a
68 . 7 (63 . 1
74 .2)
73 . 8 (68 .5, 79 . 1)
sPGA“0”
(清潔) 0 139 (36 · o)a,b 155 (40 .3)a,b 33 (8 . 6)a 36 . 0 (31 .2, 40 . 8) 40 . 3 (35 .4, 45 .2)
PASI 75 14 (7 .3) 325 (84 .2)a,b 336 (87 .3)a,b 204 (53 .4)a 76 . 9 (71 . 8, 82 . 1) 80 . 0 (75 . 1
85 . 0)
PASI 90 6 (3 . 1) 252 (65 .3)a,b 262 (68 . 1)a,b 98 (25 · 7)a 62 .2 (56 . 8
67 . 5) 64 . 9 (59 . 7
70 .2)
PASI 100 0 135 (35 · 0)a,b 145 (37 · 7)a,b 28 (7 .3)a 35 (30 .2, 39 . 7) 37 . 7 (32 . 8
42 . 5)
瘙癢NRS 減少≥4分c 33
(20 . 9) 250 (79 . 9)a,b 264 (82 .5)a,b 200 (64 · 1)a 59 . 0 (51 .2, 66 . 7) 61 . 6 (54 . 0
69 .2)
縮寫(xiě) : N=意向治療人群中的患者數(shù)量
注: 數(shù)據(jù)缺失的患者視為無(wú)應(yīng)答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N= 158 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=313 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=320 、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效, 第 2 周時(shí)平均 PASI 即降低>50％ (圖 1 ) 。旱在第 1周時(shí), 依奇珠單抗患者達(dá)到 PASI 75 的百分比顯著高于安慰劑組和械那西普組。第 2 周時(shí)大約 25％的依奇珠單抗治療患者達(dá)到 PASI 評(píng)分<5 分 第 4 周時(shí)超過(guò) PASI 12 西普組的結(jié)果則分別為 3 ％、14 ％和 50％) 。第 1 周時(shí)即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到癢嚴(yán)重程度的顯著改善。
圖 1. 誘導(dǎo)給藥期間意向治療人群每次基線后訪視時(shí) (mBOCF ) 的 PASI 評(píng)分
和改善百分比- UNCOVER-2 和 UNCOVER3
無(wú)論年齡 、性別 、種族 、體重 、PASI 基線嚴(yán)重程度 、斑塊位置 、合并銀屑病關(guān)節(jié)炎以及既往生物治療情況 , 依奇珠單抗的有效性和安全性均得到了證實(shí) 。依
奇珠單抗對(duì)于未經(jīng)系統(tǒng)治療 、未經(jīng)生物制劑治療 、生物制劑/抗 TNF 經(jīng)治和生物制劑/抗 TNF 治療失敗的患者均是有效的 。
對(duì)于 UNCOVER-2 (N = 200 ) 中第 12 周被判定為對(duì)依那西普 sPGA (0,1 )無(wú)應(yīng)答且在 4 周洗脫期后轉(zhuǎn)為依奇珠單抗 80 mg Q4W 的患者 , 在接受依奇珠單抗治療 12 周后 , 73 ％和 83 .5％的患者分別能夠達(dá)到 sPGA (0,1 ) 和 PASI 75 的應(yīng)
答。
在 2 項(xiàng)設(shè)置活性對(duì)照藥 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 的臨床研究中 , 依那西普和依奇珠單抗組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均為 1 . 9％ , 依那西普組因不良事件的停藥率為 1 .2％ , 依奇珠單抗組為 2. 0％ 。依那西普組的感染率為 21 . 5％ , 依奇珠單抗組的感染率為 26 . 0％ , 其中依那西普組的嚴(yán)重感染率為 0 .4％ , 依奇珠單抗組為 0 . 5％ 。
第60 周時(shí)和長(zhǎng)達(dá)5 年的應(yīng)答的維持
將 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 研究匯總合并中 對(duì)于第 12周時(shí)具有 sPGA ( 0,1 )應(yīng)答后經(jīng)再次隨機(jī)分配至停止治療組(即安慰劑 的患者 , 其復(fù)發(fā)( SPGA3)中位時(shí)間為 164 天 。在這些患者中 , 重新開(kāi)始依奇珠單抗 80 mg Q4W 治療后 12周內(nèi) 71 . 5％的患者至少恢復(fù)了 sPGA (0,1 應(yīng)答
表5. 第60周時(shí)應(yīng)答和療效的維持 (研究 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 )
終點(diǎn) 患者數(shù)量(％) 與安慰劑相比的應(yīng)答率差異 (95％CI )
80 mg Q4W
(誘導(dǎo)期) /
安慰劑 (維
持期)
(N- 191) (誘導(dǎo)期)/
安慰劑(維
持期)
(N=211) 誘`導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期) (N = 195) 80 mg Q2W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg
Q4W
(維持期) (N = 221) 80 mg Q4W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期) 80 mg Q2W
(誘導(dǎo)期) /
80 mg Q4W
(維持期)
維持
sPGA“0”
(清潔)
12(6.3)
16(7.6)
134 (68 . 7)a
173 (78 .3)a
62 .4 (55 . 1
70 . 7 (64 .2, 77 . 2)
維持或達(dá)
sPGA“0”
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
96 (49 . 2)a
130 (58 · 8)a 47 . 7 (40 .4, 54 . 9) 56 . 0 (49 . 1
62 . 8)
維持或達(dá)到 PASI 75 15 (7 . 9) 19(9.0) 145 (74 .4)a 184 (83 .3)a 66 . 5 (59 . 3 , 73 . 7) 74 .3 (68 . 0
80 . 5)
維持或達(dá)
到 PASI 90 9 (4 . 7) 10 (4 . 7) 130 (66 · 7)a 169 (76 . 5)a 62 . 0 (54 . 7
69 . 2) 71 . 7 (65 .4, 78 . 0)
維持或達(dá)
到 PASI 100
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
97 (49 · 7)a
127 (57 . 5)a 48 .2 (40 . 9
55 . 4) 54 . 6 (47 . 7
61 . 5)
縮寫(xiě) : N=分析人群中的患者數(shù)量
a 與安慰劑相比p <0 . 001
依奇珠單抗可有效維持在未經(jīng)系統(tǒng)治療、未經(jīng)生物制劑治療、經(jīng)生物制劑/抗TNF 治療和生物制劑/抗 TNF 治療失敗患者中的應(yīng)答。
與安慰劑和依那西普相比 , 指甲銀屑病 (通過(guò)指甲銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[NAPSI]測(cè)量) 、頭皮銀屑病 (通過(guò)頭皮銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[PSSI]測(cè)量) 和掌跖銀屑病 (通過(guò)掌跖銀屑病嚴(yán)重指數(shù)[PPASI]測(cè)量) 在第 12 周時(shí)較基線發(fā)生顯著改善 。對(duì)于在第 12 周時(shí)為 sPGA (0,1 ) 應(yīng)答者的依奇珠單抗治療患者 , 指甲 、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第 60 周時(shí)繼續(xù)得以維持。
在 UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 的誘導(dǎo)期接受依奇珠單抗Q2W 治療并于之后接受 Q4W 治療的 591 名受試者中 , 427 名受試者完成了 5年的依奇珠單抗治療 , 其中 101 名患者需要進(jìn)行劑量遞增 在完成第 264 周評(píng)估的患者 (N = 427 ) 中 , 在第 264 周時(shí)分別觀察到有295J 名患者 69 ％) 、289 名患者 (68 ％) 和 205 名患者 (48 ％) 為 sPGA 0, 1 PASI 90 和 PASI 100 應(yīng)答。在 UNCOVER 1 和 UNCOVER 2 中 , 誘導(dǎo)期后采集 DLQI, 觀察到 113 名患者 (66 ％) 為 DLQI (0,1 ) 應(yīng)答。
生活質(zhì)量/患者報(bào)告結(jié)局
各研究中在第 12 周時(shí) , 依奇珠單抗與健康相關(guān)生活質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善相關(guān)。生活質(zhì)量通過(guò)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI )較基線的平均降幅來(lái)評(píng)估 (依奇珠單抗 80 mg Q2W 從- 2 到- . 1 、依奇珠單抗 80 mg Q4W 從-9.4至- 10.7 、依那西普-7.7 至-8 .0 、安慰劑- . 至-2.0) 。使用依奇珠單抗治療的患者達(dá)到 DLQI 0 或 1 的比例顯著更高 在整個(gè)研究中 , 接受依奇珠單抗治療的患者在第 12 周時(shí)瘙癢 NRS 降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組 , 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (依奇珠單抗 Q2W 為 4 ％ 、依奇珠單抗 Q4W 為 79 .2％ 、安慰劑為 16 . 5％) 。同時(shí) , 隨著時(shí)間推移至第筍 60 周 , 第 12 周為 sPGA (0 或 1 ) 應(yīng)答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續(xù)獲益。通過(guò)抑郁癥狀快速自評(píng)量表評(píng)估,依奇珠單抗治療 60 周內(nèi),無(wú)任何證據(jù)表明抑郁癥狀出現(xiàn)加重。
上市后直接比較研究
IXORA-S:在一項(xiàng)雙盲研究中 , 依奇珠單抗相比烏司奴單抗 , 其主要研究目標(biāo)結(jié)果更優(yōu) (第 12 周的 PASI 90 應(yīng)答 , 表 6 ) 。PASI 75早在第 2 周 (P <0.001)以及 PASI 90 和 PASI 100 在第 4 周 (P <0.001) 開(kāi)始顯示出應(yīng)答優(yōu)效性 。按體重分層的亞組中也證實(shí)了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優(yōu)越性 。
表6. 來(lái)自依奇珠單抗與烏司奴單抗對(duì)照研究的 PASI-應(yīng)答率
第12周 第24周 第52周
患者數(shù)量(n) 136 166 136 166 136 166
PASI 75 , n
(％) 120
(88 .2 ％) 114 (68 . 7 ％) 124
(91 . 2 ％) 136 (81 . 9％) 120
(88 .2％) 126 (75 . 9 ％)
PASI 90, n
(％) 99
(72 . 8％)§ 70 (42 .2 ％) 113
(83 . 1 ％) 98 (59 . 0 ％) 104
(76 . 5％) 98 (59 . 0 ％)
PASI 100, n
(％) 49 (36 . 0 ％) 24 (14 . 5 ％) 67 (49 . 3％) 39 (23 . 5 ％) 71 (52 .2％) 59 (35 . 5 ％)
§ 與烏司奴單抗相比 , p<0 . 001 (僅為主要終點(diǎn)提供p值)
縮寫(xiě): CI =置信區(qū)間; GUS = 古塞奇尤單抗; IXE = 依奇珠單抗; N =分析人群中的患者數(shù)量; n =指定類別的患者數(shù)量; PASI = 銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù); sPGA =靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)
估。
a 終點(diǎn)按照該順序把控
對(duì)生殖器銀屑病的療效
在 149 名最小受累體表面積 (BSA ) 為 1 ％ (60.4％的 BSA≥10％) 、既往對(duì)至少 一種生殖器銀屑病局部治療無(wú)應(yīng)答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑病(生殖器 sPGA 評(píng)分23 分) 成年受試者 (24 ％的女性) 中進(jìn)行了 一項(xiàng)隨機(jī) 、雙盲 、安
慰劑對(duì)照研究 (IXORA-Q ) 。患者至少有 6 個(gè)月的中度斑塊型銀屑病 (定義為sPGA 評(píng)分≥3 分 , 且適合光療和/或系統(tǒng)治療) 病史。
隨機(jī)分配到依奇珠單抗組的受試者接受 160 mg 的初始劑量 , 然后每 2 周接受 80 mg , 持續(xù) 12 周 。主要終點(diǎn)是生殖器 sPGA (生殖器 0/1 的 sPGA ) 至少達(dá)到“0” (清潔) 或“1” (幾乎完全清潔) 應(yīng)答的患者比例 。第 12 周時(shí) , 無(wú)論基線受累 BSA 如何 , 依奇珠單抗組達(dá)到生殖器 sPGA0/1 和 sPGA0/1 的受試者比例顯著高于安慰劑組 (基線 BSA 1 ％至<10 ％或10％ : 生殖器 sPGA “0”或“1” : 依奇:珠單抗組分別為 71 ％和 75％; 安慰劑組分別為 0 ％和 13 ％) 。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴(yán)重程度、 生殖器癌癢、 生殖器銀屑病對(duì)性生活的影響以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI ) PRO 得分減少的患者比例顯著更高
表 8 試驗(yàn) IXORA-Q 中第 12 周時(shí)生殖器銀屑病成人患者中的療效結(jié)果; NRIa
終點(diǎn) 依奇珠單抗
(95％ CI)
隨機(jī)分組的患者數(shù)量 ( N N=75
生殖器sPGA“0”或“1” 73％ 65％ (53％, 77％)
sPGA“0”或“1” 71％ (60％, 81％)
DLQI 0,1b 3％ 43％ (31％, 55％)
基線GPSS瘙癢NRS評(píng)分≥3分的患者數(shù)量 N=60
GPSS生殖器瘙癢評(píng)分(改善23分) 8％ 51％ (37％, 65％)
基線SFQ第2項(xiàng)評(píng)分2分的患者數(shù)量 N=42
78％ 21％ 57％ (39％, 75％)
a 縮寫(xiě) : NRI=無(wú)應(yīng)答者填補(bǔ)法; sPGA=靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)估; GPSS=生殖器銀屑病癥狀量
表: SFQ=性頻率問(wèn)卷: DLQI=皮膚痛生活質(zhì)量指數(shù); b 總DLQI評(píng)分為0 、1表明皮膚狀況對(duì)患者的生活無(wú)任何影響 。sPGA為“0”或“1”相當(dāng)于 “清潔”或“幾乎完全清潔” ; NRS =數(shù)字評(píng)定量表
在兩項(xiàng)罹患活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎成人患者的全球多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究 (COAST-V 和 COAST-W ) 的共計(jì) 657名患者中對(duì)依奇珠單抗進(jìn)行了評(píng)估?；顒?dòng)性疾病的定義為患者盡管接受非甾體抗炎藥 (NSAID ) 治療 , 但是 Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性指數(shù)(BASDAI )4 且數(shù)字評(píng)定量表上背部疼痛總分之4。在這兩項(xiàng)研究中 , 基線時(shí) , 患者的癥狀出現(xiàn)時(shí)間平均為 17 年 (中位數(shù): 16 年) 。基線時(shí) , 約 32％的患者接受伴隨 cDMARD
COAST-V 評(píng)價(jià)了 341 名生物制品初治患者 , 第 0 周接受依奇珠單抗 80 mg或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg , 每 2 周 一 次 (Q2W ) 或每 4 周 (Q4W ) 一次 ,
阿達(dá)木單抗 40 mg , 每 2 周 一次 , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時(shí)接受重新隨機(jī)分組 , 換為接受依奇珠單抗 (起始劑量 160 mg , 之后 80 mg Q2W 或Q4W ) 。接受阿達(dá)木單抗的患者在第 16 周時(shí)接受重新隨機(jī)分組 , 換為接受依奇珠單抗 (80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
COAST-W 評(píng)價(jià)了 316 名既往接受過(guò)一種或兩種 TNF 抑制劑的患者 (90％治療反應(yīng)不佳 , 10％無(wú)法耐受 TNF 抑制劑) 。所有患者在第 0 周均接受依奇珠單抗80 或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg Q2W 或 Q4W , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時(shí)接受重新隨機(jī)分組 , 換為接受依奇珠單抗 (初始劑量 160 mg` 之后 80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)均為第 16 周時(shí)達(dá)到國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估 40 (ASAS40 ) 應(yīng)答的患者百分比 。
臨床應(yīng)答
表9. COAST-V和COAST-W第i6周的療效結(jié)果
ASDAS< 1 . 3 , n
(％) (無(wú)活動(dòng)性疾病) , NRI 13
(16 . 0％) 2
(2 . 3％) 13 . 8 (5 . 2, 22 . 3)** 14
(15 . 6％)** 4 (3 . 5％) 1 (1 . 0％) 2 . 5 (- 1 . 3 , 6 .4)
ASAS HIf
相比基線的變化 -2 . 4 - 1 . 3 - 1 . 1 (-2 . 0 -2 . 3* -
● -
● - 1 0 (- 1 . 9
基線 7 . 5 8.1 -0 . 3)* 8 . 2 10.0 9.0 *
-
SF-36 PCS
相比基線的變化基線
7 . 7
34 . 0
3 . 6
32 . 0
4 . 1 (1 . 9, 6 . 2)***
6 9**
33 . 5
6 . 6
27 . 5
1 .4
30 . 6
5 .2 (3 . 0
7 . 4)***
縮寫(xiě) : N=意向治療人群中的患者數(shù); NRI=無(wú)應(yīng)答者填補(bǔ)法; 缺失數(shù)據(jù)的患者被計(jì)數(shù)為無(wú)應(yīng)答者 。ASAS HI= 國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估健康指數(shù); ASDAS=強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分; BASDAI=Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度指數(shù); CFB=第16周時(shí)相比基線的最小三乘購(gòu)植變化 ; MRI Spine SPARCC= 加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會(huì)磁共振成像脊柱評(píng)分 23 discovertebral 單位量表)
a 第0周時(shí) , 患者接受80 mg或160 mg 依奇珠單抗。
c 主要終點(diǎn) 。
e BASDAI50應(yīng)答定義為BASDAI得分相比基線改善239％。
g 對(duì)于分類變量 , 差異報(bào)告為％ (95％J C 對(duì)于連續(xù)變量 , 差異報(bào)告為L(zhǎng)SM (95％ CI) 。
圖 2. COAST-V 和 COAST-W 中, 直至第16周的ASAS40應(yīng)答的患者百分
比, NRIa
a 缺失數(shù)據(jù)的患者被計(jì)數(shù)為無(wú)應(yīng)答者。
第 16 周與安慰劑相比 , * P<0 . 05; ** p<0 . 01 ; *** p<0 . 001 。
無(wú)論基線 CRP 水平 、基線 ASDAS 得分和 MRI 脊柱 SPARCC 得分 , 患者的ASAS40 應(yīng)答均相似。無(wú)論年齡、性別 、種族、疾病病程、基線體重、基線 BASDAI得分和既往生物制劑治療情況 , 均觀察到 ASAS40 應(yīng)答 。
在 COAST-V 和 COAST-W 中 , 根據(jù)表 9 中列出的終點(diǎn) , 包括 ASAS20 、 ASAS40 、ASDAS 、BASDAI 和 ASAS HI 應(yīng)答率進(jìn)行評(píng)估 , 療效均維持至第 52
周 。
健康相關(guān)結(jié)局
早在第 1 周時(shí) , 脊柱疼痛相比安慰劑即表現(xiàn)出改善 , 一直維持至第 16 周 [依奇珠單抗 vs 安慰劑 : COAST-V -3 .2 VS - 1 .7; COAST-W -2.4 VS - ; 第 16 周時(shí) ,
疲乏和脊柱活動(dòng)度相比安慰劑表現(xiàn)出改善。脊柱疼痛、疲乏和脊柱活動(dòng)度的改善一直維持至第 52 周 。
長(zhǎng)期結(jié)局中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎
完成三項(xiàng)關(guān)鍵研究 COAST-V/W/X (52周 之 的患者可參加 一項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展和隨機(jī)撤藥研究 (COAST-Y , 分別有35J 和 423 名夕患者入組依奇珠單抗 Q4W 和Q2W 隊(duì)列) 。在達(dá)到緩解的患者中 53 20.3％) (在第 16 周和第 20 周 , 至少 一 次強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)性得入分ADAS] <1 . 3 , 并且無(wú) ASDAS 得分≥2. 1) ,依奇珠單抗暴露至 76 周的 155 名患者老在 COAST-Y 研究第 24 周接受隨機(jī)分組 (安慰劑 , N=53 ; 依奇珠單抗 Q4W , N=48 ; 依奇珠單抗 Q2W , N=54) ; 其中 , 148 (95 .5％)名患者完成第 64 周訪視(安慰劑 , N=50; 依奇珠單抗 Q4W , N=47 ;依奇珠單抗 Q2W N 5。主要終點(diǎn)為隨機(jī)撤藥人群中在第 24 至第 64 周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例 合并依奇珠單抗 Q2W 和依奇珠單抗 Q4W 組與安慰劑組) 。合并依奇珠單抗 3 . 3％(85/102), p<0 . 001)和依奇珠單抗 Q4W 組(83 . 3 ％(40/48), p-0.03 在第 24 至 64 周未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例 (NRI ) 顯著高于從依奇珠單抗退出至安慰劑組的患者 (54 . 7 ％(29/53)) 。與安慰劑相比 , 依奇珠單抗 (在合并依奇珠單抗和依奇珠單抗 Q4W 組中) 顯著延遲了復(fù)發(fā)時(shí)間 (Log-Rank 檢驗(yàn)分別p,0.001和p<0.01) 。
在連續(xù)接受依奇珠單抗 Q4W 給藥的患者 (N= 157) 中 , ASAS40 、ASDAS <2. 1 和 BASDAI50應(yīng)答維持到第 116 周 。
免疫接種
在健康受試者的研究中 , 依奇珠單抗給藥 2 次后 ( 160 mg , 兩周后第二劑 80 mg )后接種兩種滅活疫苗(破傷風(fēng)和肺炎球菌)未發(fā)現(xiàn)兩種滅活疫苗的安全問(wèn)題。
然而 , 免疫接種數(shù)據(jù)不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對(duì)這些疫苗產(chǎn)生充分免疫應(yīng)答的結(jié)論 。
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